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  2019年12月8日,第九期《肠·道》演讲在北京美术馆后街 77 剧场完成录制,包括两位产业专家的G30专场演讲和八位学术专家的《肠·道》演讲,十位演讲者从十个不同视角全方位解读了肠道大健康产学研动向,为现场的近200位观众奉献了一场视听盛宴。

  科拓恒通总裁刘晓军先生登台,以“科学认识益生菌”为题做了分享。他系统介绍了公司在菌株采集、鉴定、保藏、筛选、临床试验、产业化关键技术、持续的功效验证等全流程体系的设计和积累。

  他提到,科拓恒通在全球不同地区的自然发酵食品、母乳中分离得到了 18000 多株乳酸菌、双歧杆菌等益生菌,建成了规模化的菌株资源库。对于获得的这些菌株,在明确其安全性的基础上,推进开展了 35 项多中心随机双盲(RCT)临床试验,在严谨询证的基础上实现产业化应用。刘总表示:科拓恒通相信科学,相信益生菌产业具有光明的未来。

  第二位登台的产业专家是承葛生物公司董事长肖传兴博士,他的演讲题目是“中国粪菌移植产业之路”。肖博士饶有兴致的以“夫妻相”、“狂吃不胖”等话题开篇,引入“第二基因组”肠道菌群具有的独特功能。

  他说,肠道菌群失衡为我们带来多种多样的病患,而粪菌移植通过修复肠道菌群,成为这些疑难杂症的一种新治疗手段。肖博士进一步讲到,粪菌移植有记录的最早实践是 1700 年前东晋时期葛洪所创的“黄龙汤”,承葛生物的名字正源于此。现在,承葛生物在华南、东南、华东等地建成了国内最大的粪菌库,在 6 个省市获得了卫健委、发改委和医保局的审批,进入临床医疗技术收费目录。

  为此他特别提到,虽然粪菌移植最终的发展方向依然是菌群制药,但是当下真正能够实现落地的是以新技术申报进入临床。“两条腿走路”,粪菌移植才能行稳致远,为更多患者和家庭带来欢笑。

  华中科技大学协和医院主任医师蔺蓉教授为大家带来了“‘看看’我们的消化道——人工智能在消化领域的应用”为题的学术报告。对于消化道医生来说,“看看”消化道是诊断和治疗的重要基础。

  为了看得更真切,消化道检查从最初的钡餐一路进化到消化内镜、超声内镜、窄带放大内镜,一直到现在最方便、快速、无痛的胶囊内镜。胶囊内镜是一个如胶囊小的自动摄像机,经口服后,在消化道中停留8个小时左右,以 0.8 帧/秒的速度自动拍摄 20000-50000 张完整消化道检查图片。显而易见,这种方法产生的大量图片引起了阅片难的问题。在以前,哪怕是一名有经验的消化内科,完成一例检查的阅片至少需要 96 min。

  为了应对这一挑战,蔺教授利用人工智能(AI)学习了 1970 例 15.8 万张图片、十大类型的消化道疾病资料,建立人工神经网络模型;进一步地,针对这一模型在 6970 例,1.13 亿图片中进行验证。结果显示,AI 技术辅助下,平均将每例检查的图片从 2.2 万减少到 578 张,阅片时间从 96 min 降低到 5.9 min,但是阅片的敏感度却从 75% 提升到 99.88%(即较单独人工阅片大幅提高了检查准确性)。可以说,AI 技术实现了肠道检查的新,在医学影像、辅助诊断、药物研发、健康管理等领域具有巨大的应用前景。

  接下来,来自于暨南大学生物医学转化院副研究员杨恒文老师为我们带来了题为“爱你所爱、吃你所吃”的学术报告。他提到,“民以食为天”,肠道菌群也是如此,那食物究竟会对我们的肠道菌群带来什么影响呢?为了回答这个问题,他从三个方面开展了相关研究。

  第一项研究是西式饮食对肠道菌群的影响。研究发现,可乐作为西式饮食的代表,能够对模型小鼠免疫系统发育带来显著影响。可乐中糖的存在是主要诱发因素,而咖啡因则可以保护免疫。这一改变是依赖于肠道菌群的,也就是说“可乐伤菌”,进一步影响小鼠免疫反应。

  第二项研究以肥胖小鼠为模型,揭示了喝茶对肥胖的影响。发现长期饮茶的小鼠对于高脂饮食具有更高的抵抗力,且喝茶也可以改善业已被高脂饮食破坏的肠道菌群。有意思的是,喝茶的这种作用主要体现在预防层面,胖了之后“临时抱佛脚”则不会有显著作用。“喝茶护菌”,抑制肥胖,宜早不宜迟。

  第三项研究探讨了宿主血型对肠道菌群的影响。发现不同血型宿主肠道菌群中的细菌会携带血型抗原,但不是全部而是一少部分。通过流式细胞仪分选后,发现这些携带抗原的细菌存在结构差异,这或许为不同血型人员中药物反应的差异带来一个新解释。

  中山大学医学院教授赵文婧老师随后登台,为我们“解密肠道丛林法则”。她说到,传统的微生物学与免疫研究病原菌与免疫系统的互作,主要关注诸如黏附素、外毒素等细菌毒力因子的作用。

  进入微生物组时代之后,人们意识到病原菌、益生菌和免疫系统建立的“三角”关系在疾病发生中的重要作用。细菌之间的相互作用分为接触和非接触途径。前者以细菌 VI 型分泌系统(T6SS)为代表,后者以细菌分泌物(如群体感应信号分子)为代表。益生菌不仅可用于抵抗病原菌的入侵,还可以锻炼的免疫系统。赵老师举例说,使用从母体分离细菌中的成分生产疫苗,可用于预防小儿的病原菌感染。解密肠道丛林法则,揭示细菌和免疫系统之间的复杂相互作用关系,是未来实现靶向干预的基础。

  来自于军事医学研究院的毕玉晶副研究员以“生物药:小细菌,大疗效”做了分享。作为 SK08 基础研究项目的主要负责人,她详细介绍了这款刚刚在中国获批的生物药的研发过程。

  生物药被称为二代益生菌,与传统益生菌存在三点差异:“新”,往往是新物种,SK08 作为一株脆弱拟杆菌,在分离初期是一个全新的肠道细菌物种,而传统益生菌则主要是乳酸菌、双歧杆菌等历史悠久的菌株;“药”,即二代益生菌本质是生物药,按药品研发流程实施,需要做严谨临床试验,有明确适应症;“难”,主要体现在研发难、获批难,当前世界上获批的生物药仅有两例,大多数仍然处于临床研究阶段。

  在 SK08 的研发过程中,前期调研先行且必不可少,在明确了脆弱拟杆菌可调节 T-细胞免疫活性的基础上,分离、培养和鉴定得到了脆弱拟杆菌 SK08。随后,从菌株互作、药效、体内定植能力和与免疫细胞的反应等4个方面全方位开展了安全性评价和临床试验前概念验证,最终才能以强有力的数据支持 SK08 菌株成功获批临床试验。发现、认识、利用,步步为营,没有捷径。

  随后的演讲由一名学生物的专利律师程淼为大家呈现。程律师是 2014 年中国十佳知识产权律师,在国际国内知识产权诉讼中具有丰富经验。他以最近刚刚披露的“ Evolve 诉 Abbott 专利侵权案解读”为主题做了专业分享。

  首先,程律师带我们认识了美国专利的组成,并就 Evolve 和 Abbott 侵权案涉及到的 5 个权利要求做了解读。为了帮助观众理解晦涩难懂的专利权利声明,他以生活中的两个例子形象的解释了专利侵权的必要条件,并明确了直接侵权、间接侵权的差异。

  程律师说,Evolve 诉 Abbott 的侵权属于间接侵权,即 Evolve 认为 Abbott 虽然没有生产销售侵权产品,但为其他人的侵权行为提供了便利。虽然这一诉讼未来的发展目前尚不明朗,但是为我们益生菌产业的专利风险控制带来很多启示。为此,他进一步为企业如何做好自身专利布局,特别是从企业出海的角度,提出了一些具体建议。程律师的专业分享不仅给我们普及了难得的专利知识,也激起了与会产业专家的强烈共鸣。

  中国科学院动物所董孟博士接下来以“肠道菌群与棕色脂肪的邂逅”为题介绍了人参活性成分如何帮助小鼠减肥的研究进展。人参作为一味传统中药,已被多个研究证明其具有抗炎、抗疲劳、减肥等功效。

  董博士介绍说,中的脂肪组织分为白色脂肪、棕色脂肪和米色脂肪,其中棕色脂肪是与 BMI 负相关的,在维持体温方面发挥重要作用。

  人参之所以能够发挥减肥作用,主要在于其能够促进棕色脂肪的“燃烧”。而人参中的主要活性成分人参皂苷本身是肠道菌群的食物,需要经过肠道菌群的代谢才能为所利用,因此理论上人参的作用途径中肠道菌群发挥不可或缺的作用。进一步的研究发现,人参可以显著增加粪肠球菌的丰度,通过改变 C14:1 的中长链脂肪酸的浓度,诱导小鼠 ATP 合成相关的质子泵途径转向,产生更多热量,从而达成降低体重的效果。

  作为清华大学 2001 级生物系的一个学霸,李博士在杜克大学获得癌症生物学方向的博士学位之后,在诺华制药抗癌新药研发部工作了八年之久,突然发现自己居然很擅长科普:在一次与网友的远足中,他面对金融、计算机专业的几名网友同行开启个人脱口秀模式,成功的为他们打开了生物研究之门,是为第一意外。

  第二个意外是发现自己的科普作品能够引起广泛的传播,并促使自己成为一个网红。第三个意外在于面对键盘侠的谩骂时意识到科普需要非常强大的内心。第四个意外则是发现科普没有年龄限制。“菠萝”的受众用户从“夕阳红”到幼儿园,老少咸宜。特别欣喜的是科普能够激发少年儿童对科学的巨大兴趣。第五个意外是科普真的可以救命。他举例说,由于科普解决了信息不对称的问题,先后帮助肺癌(长期吸烟者)和肾癌(儿童)两名患者找到了适合的医疗手段,成功挽救了他们的生命。第六个意外是“非专业”人士做科普更厉害。对于一个科普作家来说,更重要的是学习愿望和归纳能力,而非专业背景。最后一个意外:百度是欢迎科普的。通过与百度的沟通,发现百度非常希望能够有一些优质内容的生产者帮助提供可靠的医疗信息,履行自己的社会责任。7个意外,说尽了“菠萝”科普路上的酸甜苦辣。

  最后一个《肠·道》演讲,由江南大学食品学院副教授老师为我们带来。他演讲的题目是“益生菌的前世今生”。王老师的演讲从遥远的保加利亚开始,首先介绍了“益生菌之父”伊利亚·梅契尼科夫发现保加利亚乳杆菌的历史。其次,引入了益生菌的现代定义,即活的微生物,足量摄入时对健康有益。

  他讲到,现代的益生菌大体可分为三类,一是以乳酸菌、双歧杆菌为代表的传统益生菌,二是常见的一些非乳酸菌益生菌如酵母、一些芽孢杆菌等,三是下一代益生菌如 Akk 菌、脆弱拟杆菌等。肠道微生物与大部分慢性疾病存在关联,而益生菌通过改善肠道菌群结构,在多个方面能够影响和改善相关疾病。随着研究的不断深入,益生菌在多种类型的疾病治疗上积累了四个等级证据强度支持,如强有力证据(第一类证据强度)支持急性腹泻、便秘,未来有潜力应用(第四类证据强度)到肥胖、糖尿病治疗上等。

  目前看来,未来中国益生菌产业有三个发展趋势。首先是菌株逐渐偏向本土化,其次是个体饮食及遗传背景差异下对个性化营养的方案需求逐渐显现,第三是有望发现具有药物功效的生物菌。王老师说,江南大学“益生菌理论与技术”研究团队长期致力于益生菌资源挖掘、益生菌生理及功能解析、膳食与肠道菌群以及益生菌产业化应用等四大方向的研究,形成了一条从上游机制解析到下游生产优化的完整的研究体系。在完善菌库的基础上,针对涵盖日化类和食品类的十余种功能类别筛选得到具有特定生理功能的益生菌 200 余株,申报 70 余项国内外专利,并通过与国内外知名企业合作的方式铺开产业化应用,努力为人民的健康事业贡献力量。

  随着本次活动的结束,热心肠研究院本年度的《肠·道》招牌演讲收官。“今年我们录制了五期《肠·道》演讲,虽然有点小辛苦,但是有大成就感。”热心肠研究院院长蓝灿辉说,“明年的《肠·道》演讲将改为年度录制,连录三天三夜!”

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